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中国研发出新型PI3Kd激酶抑制剂

  白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病。克隆性白血病细胞由于增殖失控、分化阻碍、凋亡受阻等机制在骨髓和其他造血组织中大批增殖累积,并浸润其他非造血组织和器官,同时抑制正常造血功用。

  近日,中国科学院合肥物质科学研讨院强磁场中心研讨院刘静课题组、刘青松课题组协作发现一种新型高活性的、选择性的PI3Kd激酶小分子抑制剂CHMFL-PI3KD-317。

  PI3Kd与慢性淋巴细胞白血病(CLL),急性髓系白血病(AML),滤泡性淋巴瘤 (FL) 和小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL)等B细胞肿瘤密切相关,PI3Kd激酶是治疗B细胞相关肿瘤的一个药物作用靶点。该研讨经过对PI3Kd激酶的结构中止分析,采用以结构爲基础的药物设计的理念发现了高活性的、选择性的新型PI3Kd激酶抑制剂CHMFL-PI3KD-317。实验结果显示,CHMFL-PI3KD-317可以有效抑制PI3Kd激酶的活性(IC50 = 6 nM),同时在PI3Kd与PI3K家族的其他亚型之间取得了选择性(10-300倍),且该抑制剂清楚抑制了PI3Kd介导的Akt T308的磷酸化(EC50 =4.3nM)。进一步针对468种激酶的结合强度测试结果显示,CHMFL-PI3KD-317在激酶组中也具有极高的选择性。此外,该抑制剂在急性髓系白血病细胞MOLM14的小鼠移植瘤模型中表现出清楚的肿瘤抑制效果。

  相关研讨效果宣布在药物化学范围期刊European Journal of Medicinal Chemistry上,并已恳求专利维护。该研讨失掉了“万人方案”青年拔尖人才项目、国度自然科学基金、中科院战略性先导科技专项、安徽省自然科学基金和中科院前沿科学重点研讨方案等的资助。副研讨员梁小飞,博士后王傲莉,研讨生李凤、陈程、蒋宗儒等人作爲主要贡献人完成了该项义务。




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